8月26日，美网首轮比赛继续进行。45岁的大威廉姆斯迎来个人第25次美网和第94次大满贯之旅，她的对手是赛会11号种子穆霍娃。本场比赛双方战满三盘，大威3-6/6-2/1-6不敌对手，遭遇了大满贯5连败和美网5连败。
世界排名：穆霍娃排名世界第13位，大威廉姆斯排名第602位。双方在2020年美网首轮有过唯一一次交手，当时穆霍娃直落两盘取得胜利。
比赛回顾：首盘大威一上来就遭到破发，第4局大威回破追到2-2平。第7局和第9局比赛，大威廉姆斯发球局又先后两次被破，穆霍娃6-3赢下第一盘。
第二盘大威开局连破带保，取得2-0的领先。第7局大威再次破发扩大优势，随后她在发球胜盘局挽救破发点保发，6-2将比赛拖入决胜盘。
决胜盘第2局大威发球局被破，穆霍娃连下3局取得3-0的领先。第6局穆霍娃再度破发，5-1进入发球胜赛局。第7局比赛穆霍娃顺利保发，6-1赢下决胜盘。
积分奖金：闯入第2轮的穆霍娃获得70积分和15.4万美元奖金，出局的大威廉姆斯可以得到10积分和11万美元。
下轮对手：接下来的第2轮比赛，穆霍娃将同科斯蒂亚和谢拉之间的胜者隔网相对。